تب مالت

نویسنده : سید عباس هاشمی
تاریخ انتشار : 1398/01/23
دسته بندی ها : بیمارستان

 

کلیات

تاریخچه

بروسلوز یک بیماری زئونوز بوده و از زمانی که بشر به اهلی کردن حیوانات روی آورد با انسان بوده است. تاریخچه ی بیماری به زمانی برمی گردد که سربازان بریتانیایی در سال 1861 در جزیره مالت حضور داشتند. در آن موقع Marston علائم تب مالت را توضیح داد و 25 سال بعد دیوید بروس، باکتری بروسلا ملیتنسیس را از بیماران تب مالت جدا کرد. بعد از آن مشخص شد که بز به عنوان مخزن بیماری تب مدیترانه ای در مالت می باشد. بعدها در سال 1895 در دانمارک Bang میکروب بروسلا آبورتوس را به عنوان عامل سقط در گاوها پیدا کرد و طی سال های آتی گونه ای دیگر شامل بروسلا سوئیس را در خوک ها و بروسلا Canis را در سگ ها که انسان را آلوده می کنند، Ovis از گوسفند و neotomae از جوندگان صحرا جدا شده که هنوز انتقال به انسان دیده نشده است. همچنین، Pinnipedialis از خوک دریایی و Cetacea یا Ceti از وال و دلفین، Microti از وال و Inopinata از بیماری با پیوند پستان گزارش شده است. وجه تسمیه تب مواج (Undulant) به خاطر تخفیف یابنده (Remittent) بودن تب آن است (1).

اپیدمیولوژی

شیوع واقعی نامشخص است و بیماری در تمام جهان گسترده است. حتی در کشورهای توسعه یافته تخمین زده می شود که بروز 20-10 بار بیشتر از آمارها باشد. سالیانه WHO از 100 کشور بیش از 500 هزار نفر مبتلا به بروسلوز را گزارش می کند که شایعترین نوع آن ملیتنسیس است. با برنامه واکسیناسیون، نوع گاوی در بسیاری از کشورهای پیشرفته ریشه کن شده است ولی ریشه کنی نوع ملیتنسیس بسیار مشکل تر است. با این حال، در کشورهای توسعه یافته مثل آمریکا که وضعیت بهداشتی حتی در میان دام ها از سطح بالایی برخوردار است، بیماری کنترل شده و بروز سالیانه آن در انسان به کمتر از 5/0 مورد در 100هزار نفر (200 مورد در سال) در کل کشور می رسد، ولی در کشور ما و همسایگان ما به عنوان منطقه اندمیک بیماری در سطح بالایی باقیمانده است. اگرچه آمار رسمی و دقیقی در دسترس نیست ولی در مطالعات، 300 در 100هزار گزارش شده است. مناطق پرشیوع بیماری در جهان شامل حوزه مدیترانه، کشورهای عربی، هند و آسیای مرکزی، آفریقا، مکزیک، آمریکای جنوبی و شمالی می باشد. مناطق با شیوع کم شامل اروپا و آمریکا هستند. شایع ترین گونه عامل بیماری در جهان و ایران ملیتنسیس است که مخزن اصلی آن بز و گوسفند می باشد، البته در شتر و نوع گاو yak هم دیده می شود (10،9،1).

راههای انتقال از حیوان به انسان شامل موارد زیر می باشد:

1.      تماس مستقیم با حیوان آلوده یا ترشحات سقط حیوان با ملتحمه و پوست

2.      اشتقاق آئروسل آلوده

3.      خوردن محصولات لبنی غیر پاستوریزه (شیر، خامه، پنیر و بستنی) و به ندرت گوشت خوب پخته نشده

4.      تماس تزریقی تصادفی با واکسن

بروسلوز همچنین به عنوان یک بیماری شغلی در دامداران، دامپزشکان و کارکنان کشتارگاه ها و آزمایشگاه ها می باشد. انتقال انسان به انسان (از طریق تزریق خون و پیوند مغز استخوان) غیر معمول است و نیز موارد مشکوک از انتقال جنسی گزارش شده است که در این موارد، به غربالگری در مناطق آندمیک نیاز است (9،1).

میکروبیولوژی و پاتوژنز

بروسلا کوکوباسیل گرم منفی کوچک بدون کپسول، غیرمتحرک و بدون اسپور هوازی کاتالاز مثبت می باشد که ژنوم آن یک پروتئوباکتریا بوده که ارتباط نزدیکی با بارتونلا و پاتوژن های گیاهی مثل Agrobacterium، Ochrobactrium، Sinorhizobium دارد. این باکتری 6 گونه ی اصلی دارد که بیش از %90 تشابه ژنی دارند. ژنوم بروسلا دو کروموزوم حلقوی دارد، به جز سوئیس که تک کروموزومی است. آنتی ژن اصلی دیواره سلولی آن LPS می باشد که از دو جزء A و M تشکیل شده و نیز حاوی پروتئین های مختلف سیتوپلاسمی و غشایی است که بعضی از آنها در وایرولانس داخل سلولی آن نقش دارند (1).

ارگانیسم حساس به نور آفتاب و اشعه یونیزان و گرمای متوسط است و با جوشاندن و پاستوریزه کردن از بین می رود ولی به فریز کردن و خشک کردن مقاوم است و در آئروسل زنده می ماند. در پنیر تازه تا 2 ماه زنده می ماند و در خاک خشک که با ادرار حیوان یا ترشحات واژینال یا جفت و بافت جنین سقط شده به مدت 6 هفته زنده می ماند. در خاک مرطوب یا کود مایع که در شرایط سرد و تاریک و خنک نگهداری شده تا 6 ماه زنده می ماند (9).

وضعیت ایمنی و تغذیه ای فرد و مقدار میکروبی که وارد بدن شده و راه ورود آن در شدت بیماری تاثیر دارد. PH پایین معده آبورتوس را بیشتر از ملیتنسیس از بین می برد و آنتی اسیدها جلوی این سد دفاعی را می گیرند. این باکتری داخل سلولی اختیاری، در ماکروفاژها و منوسیت ها تکثیر می یابد. مکانیسم فرار باکتری از کشته شدن داخل سلولی شامل اختلال در عملکرد فاگوسیت ها در فیوژن فاگولیزوزومال و دگرانولاسیون نوتروفیل و انفجار اکسیداتیو می باشد. باکتری درون این سلول ها در سیستم رتیکولواندوتلیال مثل غدد لنفاوی، کبد، طحال و مغز استخوان لوکالیزه می شود. همچنین بعد از سیستم رتیکلواندوتلیال وارد سیستم هماتوژن شده و در هر ارگان و بافتی لوکالیزه می شود بخصوص عضلانی اسکلتی و ادراری تناسلی. پاسخ ایمنی بدن هم سلولار است هم هومورال که شامل Th1، TNF-آلفا، TNF-گاما، IL-1، IL-12 می باشد. ایمنی همورال بر علیه آن ابتدا شامل تولید IgM در هفته اول و IgG بعد از هفته دوم خواهد بود. این آنتی بادی ها به آهستگی کاهش می یابند که بعد از 3-2 سال قابل ردیابی نیستند. IgG بالای پایدار به معنی ازمان یا عود خواهد بود که نشانه کانون پایدار عفونت در بافت هایی مثل استخوان، طحال، کبد و سایر ارگان هاست. با این حال، آنتی بادی به تنهایی نمی تواند تمام باکتری را ریشه کن کند. LPS باکتری دارای یک زنجیره O غیر معمول و ترکیب لیپیدی هسته است که به عنوان یک اندوتوکسین، نقش اصلی را در ایجاد تب و مقاومت به فاگوسیتوز بر عهده دارد.  در نهایت ممکن است، پاسخ التهابی بافتی باعث تشکیل گرانولاسیون با یا بدون نکروز کازئوز شود و حتی احتمال تشکیل آبسه نیز وجود خواهد داشت (9،1). عود باکتریولوژیک معمولا 6-3 ماه بعد از قطع درمان ممکن است و معمولا مقاومت آنتی بیوتیکی مطرح نیست.

ویژگی های بالینی

شروع بیماری می تواند حاد یا تدریجی باشد. بیمای می تواند با علائم و نشانه های غیر اختصاصی بروز پیدا کند. هر سیستم و ارگانی می تواند درگیر باشد. اگر درگیری ارگان خاصی غالب باشد لوکالیزه یا فوکال می گویند. تب و لرز و تعریق شبانه مهمترین علامت بیماری است که در نیمی از موارد تب با علائم اسکلتی-عضلانی همراه است. تب در صورت عدم درمان هفته ها طول می کشد و بعد از بهبود دوباره عود می کند. در نوع ملیتنسیس تمایل به بیماری حادتر و شدیدتر است و نوع سوئیس احتمال تشکیل آبسه های ناحیه ای (Focal) بیشتر است. آبورتوس شروع تدریجی داشته و احتمال ازمان بیشتری دارد و نوع کالینس بیشتر به شکل علائم حاد گوارشی مراجعه می کند. دوره کمون از یک هفته تا چند ماه متغیر است (متوسط 4-2 هفته). بی اشتهایی، ضعف، کاهش وزن، میالژی، سردرد، آرتریت بیشتر زانو و هیپ، کمردرد، استئومیلیت بیشتر در مهره های کمری و توراسیک تحتانی، آرتریت سپتیک در زانو، هیپ، ساکروایلیاک، شانه، استرنوکلاویکل به شکل منوآرتریت یا پلی آرتریت، اسپوندیلیت ابتدا به شکل اروزن قدامی در صفحه انتهایی انتهای مهره که در نهایت به اسکلروز کل مهره می انجامد ولی تخریب مهره و فشار به نخاع نادر است و در صورت وجود بیشتر به نفع TB است. هرچند در بروسلوز هم در مراحل دیررس التهاب دیسک و تخریب مهره ممکن است روی دهد ولی این خصوصیات در TB به شکل زودرس بوده و ضایعه لیتیک است که با تخریب گوه ای شکل قدامی gibbus)) با شروع بیشتر در مهره های Dorsolumbar و به شکل گسترش مجاورتی می باشد. تشکیل آبسه پارورتبرال در سل شایعتر از بروسلا بوده و در بروسلوز اگر باشد، کوچک و لوکالیزه است و آبسه پسواس در بروسلا نادر است (10،9،1).

عوارض  بیماری بروسلا

عوارض گوارشی: شامل؛ تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، درد شکم، اسهال، یبوست (در 75%) ، پرخونی مخاط روده با التهاب پلاک های پیر (Peyer)، گاهی ایلئیت حاد در نوع ملیتنسیس و به ندرت پانکراتیت حاد می باشند(10،1).

عوارض کبدی صفراوی: آنزیم های ترانس آمیناز نرمال بوده و یا افزایش خفیف دارند. ممکن است به ندرت کله سیستیت حاد و پریتونیت دیده شود ولی سیروز روی نمی دهد. نوع آبورتوس، گرانولوم کبدی شبیه سارکوئیدوز می دهد، ولی در نوع ملیتنسیس ضایعات کوچک نکروز تا التهاب منتشر کبدی شبیه هپاتیت ویروسی و گاهی گرانولوم اپی تلیوئید ممکن است ایجاد شود. هپاتواسپلنومگالی در در  موارد وجود دارد. در نوع سوئیس و گاهی بقیه سوش ها، آبسه های هپاتواسپلنیک دیده می شود(10،1).

عوارض اسکلتی: در 10 تا 80 درصد موارد درگیری این سیستم وجود دارد. بیشتر مفاصل محوری درگیر می شوند. ساکروایلیاک در جوانان و اسپوندیلیت در سن بالاتر ممکن است دیده شود. در این موارد درمان حداقل سه ماهه خواهد بود. از عوارض دیگر این بیماری در سیستم اسکلتی می توان به بورسیت و تنوسینوویت اشاره کرد(10،1).

عوارض هماتولوژیک: عوارض خونی بیماری بروسلا شامل؛ آنمی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلالات انعقادی است که به ندرت با خونریزی مخاطی و پورپورا همراه است. این اختلالات خفیف است و خود بخود خوب می شوند. در مغز-استخوان (BM) 75% بیماران گرانولوم دیده می شود. اتیولوژی ترومبوسیتوپنی می تواند هیپراسپلنیسم، هموفاگوسیتوز واکنشی و تخریب ایمنی پلاکت باشد(10،1).

عوارض سیستمک عصبی مرکزی ((CNS: از عوارض بیماری بروسلا در CNS می توان به ؛ میلیت، رادیکولونوریت، افسردگی و لتارژی، مننژیت (شایعترین)، انسفالیت، آبسه مغزی و اپی دورال، گرانولوم، دمیلینیزاسیون و سندرم های مننگو واسکولار، واسکولیت ایمنی عروق مغز وکاهش شنوایی حسی-عصبی اشاره کرد(10،1).

عوارض قلبی-عروقی: در 2درصد موارد درگیری قلبی وجود دارد. در صورت درگیر شدن قلب و عروق ممکن است عوارضی مانند؛ اندوکاردیت، پریکاردیت، آنوریسم مایکوتیک عروق مغز و آئورت روی دهد(10،1).

عوارض تنفسی: سرفه خشک در  با تغییرات کم در CXR بیماران وجود دارد. در کل، عوارض ریوی بروسلا می تواند از سندرم ها شبه آنفلوآنزایی (Flulike Syndrome) با عکس ریه نرمال تا برونشیت، پنومونی، ندول ریه، آبسه و ضایعات میلیاری، آدنوپاتی هیلار،  پلورال افیوژن و آمپیم متغیر باشد(10،1).

عوارض جلدی: ضایعات جلدی در 5% شامل راش های پاپولر، اولسر، آبسه، اریتم ندوزوم، پتشی پورپورا، و ضایعات واسکولیتی می باشد(10،1).

عوارض کلیوی: این عارضه نادر است اما در صورت وجود می تواند به صورت نفریت بینابینی، پیلونفریت، گلومرولونفریت و نفروپاتی IgA دیده شود. اپیدیدیموارکیت در 20% از مردان و معمولاً به شکل یک طرفه دیده می شود. میکروب در ادرار قابل ردیابی است(10،1).

بارداری: در حیوانات به دلیل حساسیت بافت اریتروتول به این ارگانیسم، تظاهر اصلی بیماری به شکل سقط است. در انسان هم گاهی سقط در سیر بیماری دیده می شود ولی شیوع سقط بیش از سایر علل باکتریمی نیست. در هر حال در مناطق آندمیک ملیتنسیس با احتمال سقط بیشتر همراه است(10،1).

عوارض چشمی: عوارض چشمی بیماری می توان شامل؛ یووئیت ایمنی، کراتیت، کوروئیدیت، نوریت اپتیک و اندوفتالمیت باشد (10،1).

تشخیص بیماری بورسلا

از آنجایی که علائم بیماری اختصاصی نیستند، تشخیص بیماری معمولاً بر مبنای شرح حال مواجهه با عوامل خطر به همراه تست های سرولوژی تایید می شود. تست های آزمایشگاهی در بروسلا معمولا نرمال هستند. افزایش خفیف آنزیم های کبدی و بیلی روبین ممکن است دیده شود. لکوسیت خون محیطی طبیعی یا کم است. با لنفوسیتوز نسبی، آنمی در صورت وجود خفیف خواهد بود. ترومبوسیتوپنی و DIC ممکن است دیده شوند. CRP و ESR اغلب طبیعی بوده اما گاهی بالاتر از حد نرمال نیز ممکن است باشند. در مایع مغزی-نخاعی (CSF) و مایع مفصلی، لنفوسیتوز و کاهش قند معمولا وجود دارند و ADAبالا در CSF (مانند TB) ممکن است دیده شود. بیوپسی از لنفادنوپاتی و کبد ممکن است گرانولوم غیر کازئیفه را نشان دهد. تغییرات گرافی استخوان و مفاصل دیررس و خفیف بوده و اسکن ایزوتوپ برالی تشخیص سریع تر آن حساس تر می باشد. جدا کردن ارگانیسم از خون، CSF، مغز استخوان، مایع مفصلی ، ادرار یا بیوپسی بافتی، تشخیص را قطعی می کند. در %70-50 موارد می توان ارگانیسم را پیدا کرد. کشت دوگانه به مدت 6 هفته در هوا و CO2 %10، باید انجام شود. حساسیت کشت با تغلیظ و لیز سلولی سرم قبل از کشت افزایش می یابد (حساسیت کشت %90-15 است). استفاده از محیط BACTEC زمان کشت را به 10-7 روزکاهش داده ولی برای نتایج منفی حداقل 3 هفته نگهداری می شوند. در کشت بروسلا ممکن است با Agrobacterium، Ochrobacterium و Psychrobacter (Moraxella) Pheaylpyruricus اشتباه شود. PCR خون ارزش خوبی در تشخیص باکتریمی و پیش بینی عود و رد کردن موارد مزمن دارد اما استاندارد کردن آن مشکل است.

سرولوژی: در بروسلا حاد ابتدا IgM ظاهر شده و متعاقب آن IgG و IgA پدید می آید که هر 3 در آگلوتیناسیون فعال هستند. آگلوتیناسیون به 3 روش لوله ای، صفحه ای و میکروآگلوتیناسیون انجام می پذیرد. با پیشرفت بیماری، IgM کاهش یافته، Avidity و Subclass IgA و IgG تغییر می کند و احتمال منفی شدن تست بیشتر می شود ولی آنتی بادی را با تست های فیکساسیون کمپلمان و تست آنتی گلوبولین کومبس و الایزا می توان ردیابی کرد. برای هیچکدام از این تست ها Cut off Value واضحی وجود ندارد ولی در شرایط مثبت اپیدمیولوژی تیتر آگلوتنین 320/1 یا بالاتر را مثبت در نظر می گیرند و در شرایط غیر آندمیک تیتر 160/1را مثبت در نظر می گیرند. با تکرار تست بعد از 4-2 هفته احتمال مثبت شدن بیشتر می شود. در بیماری مزمن تیتر IgM کم یا هیچ است و ایمونوگلوبولین های ناقص، گیرنده های آنتی ژنی را اشغال می کنند، در نتیجه، تست رایت می تواند منفی کاذب شود اما تست کومبس مثبت می شود. روش Rosbangal و Deep Stick یک روش غربالگری است که باید با تست های آگلوتیناسیون لوله ای تایید شود. در حال حاضر Standard Tube Agglutination تست اصلی تشخیصی است که در شرایط اندمیک بیش از 90% بیماران با باکتریمی حاد تیتر SAT  دارند. با این حال آگلوتیناسیون یک تشخیص احتمالی است، نه قطعی و تشخیص قطعی تنها با جدا کردن ارگانیسم یا ژن آن می باشد. همه ی این تست های سرولوژی SAT از آنتی ژن آبورتوس استفاده می کند که با Suis و Melitensis واکنش متقاطع دارند. اما این واکنش متقاطع با زنجیره O از LPS باسیل گرم منفی مثل Ecoli O157، فرانسیلا تولارنسیس، سالمونلا انتریکا، ویبریو کلرا، یرسینیا، نایسریا، استنو تروفومونات واکنش متقاطع دارد. آنتی ژن آبورتوس با Canis و Ovis واکنش متقاطع ندارد. همچنین، واکسن زنده آبورتوس RB51 در تست های سرولوژیک واکنش ندارد (10،9،1).

Brucella ELISA اختصاصی تر و حساس ترین تست سرولوژی است ولی با بعضی محصولات تجاری مثبت کاذب می گردد. اغلب سرولوژی ها بر علیه LPS هستند، ولی الایزا برای پروتئین سیتوپلاسمی می تواند بین بیماری فعال و غیر فعال افتراق دهد (1).

درمان بیماری بروسلا

درمان آنتی بیوتیکی مدت علائم، شدت علائم، عوارض و عود را کم می کند. از آنجایی که میکروب داخل سلولی است، باید آنتی بیوتیکی نفوذ خوب به داخل سلول داشته باشد. تتراسایکلین ها موثرترین دارو هستند. با این حال، درمان تک دارویی با عود بالا همراه است برای همین باید درمان ترکیبی انجام شود. آمینوگلیکوزیدها مثل استرپتومایسین یک گرم عضلانی روزانه به مدت 3-2 هفته و یا جنتامایسین 5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن روزانه به مدت 7 روز عضلانی به علاوه تتراسایکلین 500 میلی گرم هر 6 ساعت یا داکسی سایکلین 100میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 6 هفته رژیم درمانی مناسبی هستند (1).

کوتریموکسازول داروی موثری بوده ولی با عود بالایی همراهی دارد. این دارو در ترکیب با ریفامپین، کینولون و آمینوگلیکوزید، در زنان باردار و کودکان مناسب است. در درمان عوارض مثل اندوکاردیت، مننژیت و اسپوندیلیت باید داکسی سایکلین را در ترکیب با 3-2 تا از داروهای دیگر ترکیب کرد. در مننژیت اغلب استروئید هم برای درمان لازم خواهد بود. با وجود این که در موارد حاد غیر فوکال درمان 6 هفته ای است، ولی برای موارد فوکال یا کمپلکس، درمان 3 ماهه کافی می باشد. در عوارض نورولوژیک مدت درمان 6-3 ماه و در اندوکاردیت حداقل 6 ماه درمان لازم است. ریفامپین سطح داکسی سایکلین را کم می کند. در نتیجه درمان ترکیبی با این دارو، طبق پروتکل WHO با عود بالاتری همراهی دارد (%20-10). در کل، مقاومت در درمان خیلی مطرح نیست. هرچند مواردی از مقاومت به کوتریموکسازول گزارش شده است (9،1).

پیشگیری بعد از مواجهه مورد بحث است. در مواجهه کم خطر 3 هفته درمان پروفیلاکسی با ریفامپین +داکسی سایکلین و در موارد پرخطر مثل بیوتروریسم 6 هفته درمان توصیه می شود. در مواجهه تصادفی با واکسن بروسلا، ریفامپین به دلیل وجود مقاومت فایده ای ندارد اما به داکسی سیلین حساس است (1).

عود تا %30 ممکن است روی دهد. بیماران باید تا 2 سال پیگیری شوند. در صورت عود، درمان طولانی تر یا همان رژیم دارویی شروع می شود. IgG تا 2 سال باقی می ماند و بعد از آن می تواند نشانه عود باشد. تست فیکساسیون کمپلمان تا 1 سال می تواند مثبت شود. ایمنی بعد از ابتلا دائمی نبوده و فرد می تواند مجددا بیمار شود. مرگ در %1 موارد روی داده که شایعترین علت آن اندوکاردیت و بعد مننژیت است (1).


6 7

مقالات پیشنهادی

بیهوشی عمومی

بیهوشی عمومی برای انجام اعمال جراحی روی اندام ها در بیمارانی که سابقه بیماری های قلبی عروقی و سایر بیماری های سیستمیک دارند.

تنگی کانال نخاعی و اسپوندیلولیستزیس

تنگی کانال نخاعی و اسپوندیلولیستزیس

کُزاز

کُزاز

خونریزی گوارشی

خونریزی گوارشی

بی اختیاری ادراری

بی اختیاری ادراری

تب مالت

تب مالت

ریفلاکس

ریفلاکس

بيماري هاي كليوي

بيماري هاي كليوي

هپاتیت

هپاتیت

فتق

فتق

تیروئید

تیروئید

آويشن شيرازي

آويشن شيرازي

دیدگاه های ارزشمند شما
هادی
5 ساعت پیش

لورم ایپسوم متن ساختگی با تولید سادگی نامفهوم از صنعت چاپ و با استفاده از طراحان گرافیک است.

هادی
5 ساعت پیش

لورم ایپسوم متن ساختگی با تولید سادگی نامفهوم از صنعت چاپ و با استفاده از طراحان گرافیک است.