دیابت شیرین

نویسنده : سید عباس هاشمی
تاریخ انتشار : 1398/02/03
دسته بندی ها : داخلی

دیابت شیرین

دیابت شیرین (DM) شامل گروهی از اختلالات متابولیک شایع است که وجه مشترک آنها در فنوتیپ هیپرگلیسمی می باشد. چند نوع مشخص و مجزای دیابت شیرین وجود دارند که در اثر واکنش های پیچیده ای که بین عوامل ژنتیکی و فاکتورهای محیطی رخ می دهد بوجود می آیند. بر حسب سبب شناسی دیابت شیرین، عوامل دخیل در بروز هیپرگلیسمی عبارت اند از: کاهش ترشح انسولین، کاهش مصرف گلوکز توسط سلول ها، و افزایش تولید گلوکز. اختلال تنظیم متابولیکی ناشی از دیابت شیرین سبب بروز تغییرا پاتوفیزیولوژیک ثانویه ای در اندامهای متعدد بدن می شود که مشکلات فراوانی را برای فرد مبتلا به دیابت و دستگاه بهداشتی جامعه به همراه می آورند. در ایالات متحده، دیابت شیرین علت اصلی بیماری مرحله انتهایی کلیوی (ESRD)، آمپوتاسیونهای غیر تروماتیک اندام تحانی، و نابینایی بالغین می باشد. این بیماری همچنین زمینه ساز دیابت شیرین در سراسر جهان، انتظار می رود که این بیماری همچنین یکی از علل اصلی بیماریزایی و مرگ و میر باقی بماند.

طبقه بندی

طبقه بندی دیابت شیرین بر اساس روندهای بیماریزایی است که باعث هیپرگلیسمی می شند.، و نه معیارهای قدیمی تری نظیر سن شروع  یا نوع درمان (شکل 1-344). دو گروه عمده دیابت شیرین به عنوان نوع 1 و نوع 2 نامگذاری شده اند (جدول 1-344). قبل از بروز هر دو نوع دیابت، دوره ای هز هومئوستاز غیر طبیعی گلوکز وجود دارد که طی آن، فرایند بیماریزا در حال پیشرفت است. دیابت نوع 1 در نتیجه کمبود کامل یا تقریباً کامل انسولین رخ می دهد. دیابت شیرین نوع 2 شامل گروه ناهمگونی از اختلالات است که با درجات متفاوتی از مقاومت به انسولین، اختلال ترشح انسولین، و افزایش تولید گلوکز مشخص می شوند. بروز نقایص ژنتیکی و متابولیکی مجزا در فعالیت و یا ترشح انسولین، سبب ایجاد فنوتیپ مشترک هیپرگلیسمی در دیابت شیرین نوع 2 می شود و کاربردهای بالقوه مهمی در درمان این بیماری دارد، چون به این ترتیب می توان از عوامل فارماکولوژیک خاصی که اختلالات مشخص متابولیکی را هدف قرار می دهند و در حال حاضر در دسترس هستند، استفاده نمود. قبل از بروز دیابت شیرین نوع 2 دوره ای از هومئوستاز غیر طبیعی گلوکز وجود دارد ک با عنوان اختلال گلوکز ناشتا (IFG) یا اختلال تحمل گلوکز (IGT) طبقه بندی می شود.

دو ویژگی طبق بندی کنونی دیابت شیرین با طبقه بندیهای قبلی متفاوتاست. اول اینکه اصطلاحات دیابت شیرین وابسته به انسولین (IDDM) و دیاب شیرین غیر وابسته به انسولین (NIDDM) دیگر موارد مورد استفاده قرار نمی گیرند.از آنجا که تعداد زیادی از بیماران مبتلا به دیابت شیرین نوع 2 در نهایت برای کنترل هیپرگلیسمی خود به انسولین نیاز پیدا می کنند، استفاده از اصطلاح NIDDM موجب سر درگمی بسیاری شده است. تفاوت دیگر اینست که در طبقه بندی جدید، سن بیمار به عنوان یک معیار بکار نمی رود. با اینکه دیابت شیرین نوع 1 اکثراً قبل از 30 سالگی بروز می کند، ولی روند تخریب خود ایمنی سلولهای بتا ممکن است در هر سنی رخ دهد تخمین زده می شود ه بی 5 تا 10 درصد افرادی که پس از 30 سالگی دچار دیابت شیرین می شوند، مبتلا به نوع 1 هستند. به همین ترتیب، با اینکه دیاب شیرین نوع 2 نوعاً با افزایش سن بوجود می آید، ولی در حال حاضر با شیوع روز افزونی در کودکان و بالغین جوان، بویژه در نوجوانان چاق، تشخیص داده می شود.

 

سایر انواع دیابت شیرین

سایر علل دیابت شیرین عبارت اند از: نقایص ژنتیکی اختصاصی در ترش یا عمل انسولین، ناهنجاریای متابولیکی که سبب مختل شدن ترشح انسولین می گردند، ناهنجاری های میتوکندریابی، و گروهی از حالاتی که تحمل گلوکز را مختل می نمایند (جدول 1-344 را ببینید). دیابت جوانان با شروع در دوران بلوغ[1] (MODY) یکی از زیر گروهای دیابت شیرین است که مشخصات آن عبارت انداز: توارث اتوزوم غالب، شروع زود رس هیپرگلیسمی (معمولاً قبل از 25 سالگی) و اختلال ترشح انسولین (که در زیر شرح داده می شود). جهش های گیرنده انسولین نیز گروهی از اختلالات کمیاب را ایجاد می کنند که با مقاومت شدید به اسنولین مشخص می شوند.

دیابت شیرین ممکن است در نتیجه بیماری قسم برونریز پانکراس، و هنگامی که اکثر جزایر پانکراسی تخریب شده اند رخ دهد. دیابت شیرین مرتبط با کیستیک فیبروزیس در این گروه از بیماران حائز اهمیت می باشد. هورمونهایی که بر ضد انسولین عمل می کنند، موجب بروز دیابت شیرین می شوند بنابراین دیابت شیرین غالباً یکی از ویژگیهای اختلالات غدد درونریزی نظیر آکرومگالی و بیماری کوشینگ ایت. عفونتهای ویروسی نیز در تخریب جزایر پانکراسی موثر دانسته شده اند. ولی یکی از علل جزایر پانکراسی موثر دانسته شده اند، ولی یکی از علل بسیار نادر دیابت شیرین محسوب می شوند. شکلی از دیابت نوع 1 با شروع حاد، موسوم به دیابت برق آسا (فولمینانت)، در ژاپن مشاهده شده و ممکن است با عفونت ویروسی جزایر پانکراس مرتبط باشد.

 

 

دیابت شیرین حاملگی (GDM)

عدم تحمل گلوکز در طی حاملگی، به عنوان دیابت شیرین حاملگی طبقه بندی می شود مقاومت به انسولین که به دلیل تغییرات متابولیک اواخر حاملگی رخ می دهد، نیاز به انسولین را افزایش داده و می تواند به اختلال تحمل گلوکز (IGT) یا دیابت منجر شود. GSM در حدود 7% (بین 2 تا 10 درصد) حاملگی ها در ایالات متحده دیده می شود؛ در اکثر این زنان، تحمل گلوکز پس از زایمان به حالت طبیعی بر می گردد، ولی خطر قابل ملاحظه (60-35%) برای بروز دیابت شیرین طی 10 تا 20 سال بعد وجود خواهد داشت. گروه تحقیقات بین المللی دیابت و بارداری اکنون توصیه می کنند. موارد دیابت که در ویزیت اوایل دورۀ حاملگی تشخیص داده می شوند، به جای دیابت حاملگی، به عنوان دیابت شیرین "واضح" طبقه بندی شوند.

همه گیر شناسی

میزان شیوع جانی دیابت شیرین طی دو دهه گذشته به نحو چشمگیری افزایش یافته است و از حدود 30 میلیون مورد در سال 1985، به 285 میلیون مورد در سال 2010 رسیده است. اگر وضع به همین منوال ادامه پیدا کند، بر اساس پیس بینی فدراسیون بین المللی دیابت تا سال 2030 بیش از 438 میلیون نفر به دیابت مبتلا خواهند شد (شکل 2-344). اگر چه میزان شیوع دیابت شیرین نوع 1 و نوع 2 در سراسر جهان در حال افزایش می باشد ولی سرعت افزایش شیوع دیابت شیرین نوع 2 بسیار بیشتر است. دلیل این مساله احتمالاً افزایش شیوع چاقی و کاهش میزان فعالیت بدنی (که از تبعات صنعتی شدن کشورها به شمار می روند) و افزایش سن جوامع می باشد. در سال 2010، شیوع دیابت شیرین در 10 کشور دارای بیشترین شیوع این بیماری از 6/11 تا 9/30 درصد بوده است (به ترتیب شیوع نارائو، امارات، عربستان سعودی، Mauritius، بحرین، reunion، کویت، عمان، Tonga، مالزی؛ شکل 2-344). در ایالات متحده، بر اساس آخرین برآورد مراکز کنترل و پیش گیری بیماری (CDC)، در سال 2010، 8/25 میلیون نفر 3/8% از جمعیت مبتلا به دیابت بوده اند (تقریباً27% از افاد مبتلا به دیابت، تشخیص داده نشده اند). در سال 2010 تقریباً 6/1 میلیون نفر (بالای 20 سال سن) مبتلا به دیابت بودند که بیماری آنها تازه تشخیص داده شده بود. بروز دیابت شیرین با افزایش سن بیشتر می شود. در سال 2010، شیوع دیابت شیرین (DM) در ایالات متحده در افراد زیر 20 سال 2/0% و در افراد بالای 20 سال 3/11% برآورد شده است. در افراد بالای 65 سال، شیوع دیابت شیرین 9/26% بود. شیوع این بیماری در اکثر محجدوده های سنی در مردان و زنان یکسان است (به ترتیب 8/11 و 8/10 درصد در افراد بالای 20 سال). برآوردهای جهانی اکی از آنند که در سال 2030، بیشترین تعداد افراد مبتلا به دیابت، در سنین 45 تا 64 سال خواهند بود.

تنوع جغرافیایی قابل ملاحظه ای در میزان بروز هر دو نوع دیابت شیرین دیده می شود. برای مثال، در کشورهای اسکاندیناوی بیشترین میزان بروز دیابت شیرین نوع 1 دیده می شود(در فنلاند، میزان بروز آن 4/27 مورد از هر 000 100 نفر در هر سال است). میزان بروز دیابت شیرین نوع 1 در حاشیه اقیانوس آرام بسیار کمتر از این حد است (در زاپن و چین، 6/0 تا 4/2 مورد از هر 000 100 نفر در هر سال)؛ دراروپای شمالی و ایالات تحده میزان بروز آن در حد متوسطی قرار دارد (8 تا 20 مورد از هر 000 100 نفر در هر سال). اعتقاد بر این است که دلیل اصلی افزایش خطر ابتلا له دیابت شیرین نوع 1، افزایش شیوع آللهای پرخطر HLA در میان گروههای قومی مختلف در نواحی جغرافیایی متفاوت می باشد. میزان شیوع دیابت شیرین نوع 2 و اختلال منادی آن، یعنی اختلال تحمل گلوکز (IGT)، در بعضی از جزایر اقیانوس آرام بسیار زیاد، و در کشورهایینظیر هند و ایالات متحده در حد متوسط می باشد. به نظر میرسد که این اختلافات ناشی از عوامل ژنتیکی، رفتاری، و محیطی هستند. همچنین تفاوتهای قابل ملاحظه ای در میزان شیوع دیابت شیرین در میان گروههای قومی داخل یک کشور مشاهده می شود. به عنوان مثال بر اساس برآورد CDC، شیوع تطبیق یافته با سن DM در ایالات متحده (در افراد بالای 20 سال در سال های 2007 تا 2009) در سیاهپوستان آمریکا 6/12%. در اهالی آمریکای لاتین 8/11%، در آمریکائیان آسیایی تبار 5/7%، و در سفید پوستان غیر اسپانیولی 1/7% بود. آمار ابتلا به دیابت در افراد متعلق به بومیان آمریکا (سرخپوستان و بومیان آلاسکا) یا جزایر اقیانوس آرام در دسترس نمی باشد، اما احتمالا شیوع دیابت در این گروه ها از شیوع دیابت در سفید پوستان غیر اسپانیایی تبار بیشتر است. در گروه های قومی غیر از سفید پوستان غیر اسپانیولی، دیابت شیرین نوع 2 به طور متوسط در سنین پایین تری شروع می شود. شیوع دیابت در آسیا به سرعت در حال افزایش است و به نظر می رسد فنوتیپ دیابت در آسیا با ایالات متحده و اروپا متفاوت باشد.

- بروز بیماری در افراد با BMI و سن پایین تر، میزان چربی احشایی بیشتر، و ظرفیت ترشحی انسولین کمتر.

دیابت یکی از علل اصلی مرگ و میر است، ولی چند مطالعه نشان داده اند که دیابت، به عنوان علت مرگ، احتمالا کمتر از میزان واقعی گزارش می شود. در ایالات متحده، دیابت به عنوان هفتمین علت اصلی مرگ در سال 2007 معرفی شده بود؛ یک برآورد جدید نشان می دهد که دیابت پنجمین لت اصلی مرگ در سراسر جهان و مسئول تقریباً 4 میلیون مورد مرگ در سال 2010 بوده است (8/6% از مرگها مربوط به دیابت در سراسر جهان) می شوند.

 

دیابت شیرین نوع 2

مهم ترین اختلالی که در بروز دیابت شیرین نوع 2 نقش دارد، مقاوت به انسولین و ترشح غیرطبیعی انسولین است. با اینکه در مورد نقص اولیه این بیماری اختلاف نظر وجود دارد، ولی اکثر مطلعات این مسأله را تأیید می کنند که مقاومت به انسولین بر اختلال ترشح آن تقدم دارد و نیز اینکه دیابت فقط وقتی بوجود می آید که ترشح انسولین ناکافی باشد. دیابت شیرین تیپ 2 احتمالاً مجموعه ای از اختلالات را شامل می شود که فنوتیپ مشترک بین آنها، هیپرگلیسمی است. اکثر آگاهی کنونی ما (و آنچه در پایین شرح داده شده) از پاتوفیزیولوژی و ژنیتک این بسیاری بر اساس مطالعات انجام شده رویافراد اروپایی تبار می باشد. اکنون به طور فزاینده ای مشخص می شود که دیابت شیرین در سایر گروه های قومیتی (آسیایی، آفریقایی و آمریکای لاتین) پاتوفیزیولوژی متفاوت و ناشناخته ای دارد. در این گروه ها، دیابت شیرین مستعد بروز کتوز(غالباً در افراد چاق) یا مقاوم به بروز کتوز (غالباً در افراد لاغر) به طور شایع دیده می شود.

ملاحظات ژنتیکی

عوامل ژنتیکی نقش مهمی در بروز دیابت شیرین نوع 2 دارند. میزان هماهنگی دیابتشیرین نوع 2 در دوقلوهای یکسان بین 70 تا 90% است. افرادی که یکی از والدین آنها به دیابت شیرین نوع 2 مبتلا است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به دیابت قرار دارند؛ و اگر والدین هر دو به دیابت شیرین ئنوع 2 مبتلا باشند، خطر بروز این بیماری در فرزندان آنها با 40% می رسد. مقاومت به انسولین، که به صورت کاهش مصرف گلوکز در عضلات اسکلتی نمایان می شود، در بسیاری از خویشاوندان درجه اول غیر دیابتی افراد مبتلا یه دیابت شیرین نوع 2 وجود دارد. این بیماری، چند ژنی و چن عاملی است، چون علاوه بر استعداد ژنتیکی، عوامل محیطی (نظیر چاقی، تغذیه و فعالیت فیزیکی) نیز بر فنوتیپ این بیماری مؤثرند. ژنهایی که استعداد ابتلا به دیابت شیرین نوع 2 را افزایش می دهند بطور کامل شناخته نشده اند، ولی مطالعات جدید در مورد روبط در کل ژنوم، چند ژن را شناسایی کرده است که حامل خطر نسبتاً اندکی برای ابتلا به دیاب شیرین نوع 2 هستند (بیشتر از 20 ژن، هر یک با خطر نسبی 06/1 تا 5/1). بارزترین آنها، گونه ای از ژن 2 شبیه به فاکتور 7 نسخه برداری است که در تعدادی از جمعیت ها، ازتباط آن با دیابت نوع 2 مشخص شده است، و در یکی از جمعیتهایی که با خطر بالای ابتلا به دیابت مواجه بودند، ارتباط آن با اختلال تحمل گلوکز مشخص شد. همچنین، گوناگونی ژنتیکی مرتبط با دیابت نوع 2، در ژنهای کد کننده گیرنده فعال شده با تکثیر کننده های پراکسی زوم، کانال پتاسیم با جریان یک طرف به سمت داخل که در سلولهای بتا بیان می شود، ناقل روی (زینک) که رد سلول های بتا بیان می شود، IRS، و Calpain 10 نیز یافت شده اند. (مکانیسم های افزایش استعداد ابتلا به دیابت نوع 2 به واسطه این تغییرات ژنیتیک، ملوم نشده اند)، (ولی می توان پیش بینی کرد که برخی از آنهها سبب تغییر عملکرد سلول های جزیره با ترشح انسولین می شوند.) با اینکه حساسیت ژنتیکی نسبت به دیابت شیرین نوع 2 فعالانه در دست بررسی است (برآورد می شود تاکنون کمتر از 10% از عوامل خطرساز ژنتیکی با بررسی لوکوسهای ژنی یافت شده اند)، هنوز نمی توان از مجموعۀ لوکوس های ژنتیکی موجود و شناخته شده جهت پیش بینی ابتلا به دیابت نوع 2 استفاده نمود.

پاتوفیزیولوژی

دیابت شیرین نوع 2 با اختلال ترشح انسولین، مقاومت به انسولین، تولید بیش از حد گلوکز به وسیله کبد و متابولیسم غیر طبیعی چربی مشخص می گردد. چاقی، به ویژه از نوع احشایی یا مرکزی (ک با نسبت لگن به کمر مشخص می شود) در دیابت شیرین نوع 2 بسیار شایع است (80% یا بیشتر چاق هستند.) در مراحل اولیه این بیماری علی رغم مقاومت به انسولین، تحمل گلوکز در حد طبیعی باقی می ماند، چون سلول های بتای پانکراس با افزایش تولید انسولین این مشکل را جبران می نمایند. (شکل 7-344). با پیشرفت مقاومت به انسولین و هیپرانسولینمی جبرانی، جزاری پانکراس در برخی از افراد قادر به حفظو تداوم حالت ازفایش انسولین خون نخواهند بود. در این حالت IGT بروز می کند که با افزایش گلوکز پس از صرف غذا مشخص می گردد کاهش بیشتر ترشح انسولین و ازفایش تولی کبدی گلوکز، منجر به بروز دیابت آشکار همراه با هیپرگلیسمی ناشتا می گردد. در نهایت ممکن است نارسایی سلولهای بتا رخ دهد.

ناهنجاریهای متابولیک

متابولیسم غیر طبیعی عضله و چربی: مقاومت به انسولین، عبارتست از کاهش توانایی انسولین برای ایجاد اثرات خود در بافتهای هدف (به ویژه عضلات، کبد و چربی) و یکی از ویژگیهای بارز دیابت شیرین نوع 2 به شمار می رود که چاقی و استعداد ژنتیکی دلایل آن هستند. با این حال، این مقاومت نسبی است. چون وجود مقادیر بالاتر از حد طبیعی انوسلین در گردش خون، گلوکز پلاسما را به حالت طبیعی بر می گرداند. در منحنی مربوط به دوز انسولین و پاسخ به آن، یک جابجایی به سمت راست مشاهده می شود که نشاندهنده کاهش حساسیت و نیز کاهش حداکثر پاس به انسولین می باشد و نیز یک کاهش کلی در حداکثر مصرف گلوکز نشان می دهد (30 تا 60% کمتر از افراد طبیعی). مقاومت به انسولین سبب مختل شدن مصرف گلوکز در بافتهای حساس به انسولین و ازفایش برون ده گلوکز کبدی می گردد؛ هر دو اثر مذکور در ایجاد هیپرگلیسمی نقش دارند. افزایش تولید گلوکز در کبد عمدتاًٌ مسئول بالا رفتن سطوح FPG است، در حالی که کاهش مصرف محیطی گلوکز سبب هیپرگلیسمی پس از مصرف غذا می شود. در عضلات اسکلتی، مصرف غیر اکسیداتیو گلوکز(تشکیل گلیکوژن) بیشتر مختل شده و متابولیسم اکسداتیو آن از طریق گلیکولیز کمتر آسیب می بیند. متابولیسم گلوکز در بافتهای غیر وابسته به انسولین در دیابت شیرین نوع 2 تغییری نمی کند.

مکانیسم مولکولی دقیق مقاومت به انسولین در دیابت شیرین نوع 2 هنوز روشن نشده است. سطح گیرنده های انسولین و فعالیت تیر و زین کیازی در عضلات اسکلتی کاهش پیدا می کند، ولی این تغییرات به احتمال بیشتر به دلیل هیپر انسولینمی رخ می دهند و یک نقش اولیه نیستند. بنابرای به نظر می رسد که نقائص پس از گیرنده در فسفریلاسیون / دفسفریلاسیون تنظیم شده به واسطه انوسلین، نقش اصلی را در مقاومت به انسولین بازی می کنند. (شکل 5/344) را ببینید. برای مثال، نقص انتقال پیام PI-3- کیناز می تواند سبب کاهش جابجایی GLUT4 به غشای پلاسمایی شود. ناهنجاریهای دیگر عبارتند از: انباشته شدن لیپید درون میوسیتهای اسکلتی، که می تواند فسفریلاسیون اکسیداتیو در میتو کندری را مختل کند و تولید ATP در میتوکندری با تحریک انسولین را کاهش دهد. اختلال اکسیداسیون اسید چرب و تجمع لیپید درون میوسیتهای اسکلتی می تواند سبب تولید شکلهای واکنشگر اکسیژن، نظیر توکسیدهای لیپید، شود.جالب توجه است که تمامی مسیرهای انتقال پیام از طریق انسولین به اثرات آن مقاوم نیستند (مثلا مسیرهای ه رشد و تمایز سلولی را کنترل می کنند و در مسیر پروتئین کیناز فعالی شده به وسیله میتوژن استفاده می کنند). در نتیجه، هیپرانسولیمی ممک است سبب افزایش اثرات انسولین در این مسیرها گرددو می تواند اختلالات مربط با دیابت نظیر آنرواسکلروز را تسریع نمیاد.

چاقی همراه با دیابت شیرین نوع 2، بویژه چاقی مرکزی یا احشایی، ظاهراً بخشی از فرآیند بیماریزایی ابه اختلال است. افزایش توده سلول های چربی منجر به افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد در گردش و سایر محصولات سلولهای چربی می شود (فصل 77). برای مثال، سلول های چربی تعدادی از محصولات زیستی را ترشح می کنند (اسیدهای چرب آزاد غیر استریفیه، پروتئین 4 متصل شونده به رتینول، لپتین،  TF، رزیستین[2]، و آدیپونکتین[3]). آدیپوکین ها[4]، علاوه بر تنظیم وز بدن، اشتها، و مصرف انرژی، حساسیت به انسولین را نیز تعدیل می نمایند. افزایش تولید اسیدهای چرب آزاد و بعضی از آدیپوکین ها، می تواند سبب مقاومت به انسولین در عضله اسکلتی و کبد شود. برای مثال، اسیدهای چرب آزاد موجب مختل شدن مصر گلوکز در عضله اسکلتی، تقویت تولید گلوکز توسط کبد، و اختلال عملکرد سلول بتا می شوند. در مقابل، تولید آدیپونکتین (یک پپتید ایجاد کننده حسایت به انسولین) بوسیله سلول های چربی، در چاقی کاهش پیدا می کند و این امر می تواند در ایجاد مقاومت به انسولین در کبد نقش داشته باشد. فرآورده های سلول های چربی و آدیپوکین ها. همچنین یک الت التهابی ایجاد می کنند و این می تواند توضیحی باشد برای اینکه چرا نشانگرهای التهاب، نظیر IL-6 و پروتئین واکنشگر C، غالباً در دیابت شیرین نوع 2 افزایش پیدا می کنند. به علاوه، ارتشاح سلول های التهابی در بافت چربی مشاهده شده است. مهار مسیرهای انتقال پیام التهابی، نظیر مسیر فاکتورهسته ای kB(NFkB)، ظاهراً سبب کاهش مقاومت به انسولین  رفع هیپرگلیسمی در حیوانات آزمایشگاهی می شود.

اختلال ترشح انسولین: ترشح انسولین و حساسیت به آن با یکدیگر ارتباط دارند (شکل 7-344 را ببینید). در دیابت شیرین نوع 2، ترشح انسولین ابتدا در پاسخ به مقاومت به آن افزایش پیا می کندا الت طبیعی تحم گلوکز حفظ گردد. در ابتدا نقص ترشح انسولین خفیف بوده و به طور انتخابی تنها ترشح انوسلین با تحریک گلوکزمختل می شود. پاسخ به سایر تحریکات ترشحی به غیر از گلوکز، نظیر آرژینین، به صورت به صورت طبیعی باقی می ماند. اختلالات در فرآوری پروانسولین با افزایش ترشح پروانوسلین در بیماران مبتلا به دیابت شیرین نوع 2 مشخص می شوند. سرانجام نقص ترشح انسولین به شکلی پیشرفت می کند که ترشح آ به صورت اکافی خواهد بود.

دلیل (یا دلایل) کاهش ظرفیت ترشحی انوسلین در دیاب شیرین نوع 2 مشخص نیست. فرض بر این است که یک نقص ژنتیکی دیگر به جز مقاومت به انسولین منجر به نارسایی سلول بتا می گردد تودۀ سلول های بتا تقریباً 50% در افراد مبتلا به دیابت شیرین نوع 2 طولانی مدت کاهش می یابد. پلی پپتید آمیلوئید جزیره ای یا آمیلین نیز به وسیله سلول بتا ترش می شود و رسوبات رشته ای آمیلوئیدی را تشکیل می دهد که در جزیره های افراد مبتلا به دیابت شیرین نوع 2 طولانی مدت یافت می شوند. اینکه آیا رسوبات آمیلوئید جزیره ها یک اختلال اولیه یا ثانویه هستند. روشن نشده است. محیط متابولیک دیابت نیز می تواند عملکرد جزیره ها را به شکل منفی تغییر دهد. برای مثال، هیپرگلیسمی مزمن به شکل متناقضی سبب اختلال عملکرد جزیره ای می شود (مسمومیت با گلوکز) که خود منجر به وخیم تر شدن هیپرگلیسمی می گردد. بهبود کنترل قند خون غالباً با بهبود عملکرد جزیره ها همراه است. به علاوه،بالا رفتن سطح اسیدهای چرب آزاد (لیپوتوکسیسیتی) و چربی رژیم غذایی نیز عملکرد جزیره ها را مخل می نماید.

افزایش تولید گلوکز و لیپید کبدی: دردیابت شیرین نوع 2 مقاومت به انسولین در کبد به دلیل عدم توانایی هیپرانسولینمی در مهار گلوکز نئو ژنز رخ می دهد. این مسأله سبب هیپرگلیسمی ناشتا و کاهش ذخیره سازی گلیکوژن به وسیله کبد پس از مصرف غذا می گردد. افزایش تولید گلوکز در کبد در اوایل سیر بیماری دیابت رخ می دهد، اگر چه احتمالاً این اتفاق بعد از وقوع ناهنجاریهای ترشح انوسلین و مقاومت به انسولین در عضله اسکلتی ایجاد می شود. در نتیجه مقاومت به انسولین در بافت چربی و لیپولیز، خروج اسیدهای چرب آزاد (FFA) از سلول های چربی افزایش پیدا می کند و سبب افزایش سنتز لیپید [لیپوپروتئین بسیار کم چگالی (VLDL) و تری گلیسرید] در سلولهای کبدی می شود.این شکل از ذخیره شدن لیپید (یا استئاتوز) در کبد، می تواند بیماری کبد چرب غیر الکلی ایجاد کند (فصل 309) و آزمایشات عملکرد کبد را غیر طبیعی نماید. این حالت همچنین مسئول بروز دیس لیپیدمی است که در دیابت شیرین نوع 2 دیده می شود [افزایش تری گلیسریدها، کاهش لیپوپروتئین با چگالی زیاد (HDL)، و افزایش ذرات کوچک و متراکم لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL)].

سندرمهای مقاومت به انسولین

حالت مقاومت به انسولین شامل طیفی از اختلالات می شود که هیپرگلیمسی از جمله ویژگیهای آن است که ساده تر از سایر علایم تشخیص داده می شود. سندرم متابولیک، سندرم مقاومت به انسولین، یا سندرم X اصطلااتی است که برای توصیف مجموعه ای از اختلالات متابولیک بکار می رود؛ این اختلالات عبارت اند از: مقاومت به انسولین، هیپرتانسیون، دیس لیپیدمی [کاهش لیپو گروتئین پر چگالی (HDL) و افزایش تری گلیسریدها]، چاقی مرکزی یا احشایی، دیابت نوع 2 یا IGT/IFG و بیماریهای قلبی عروقی تشدید شده، این سندرم در فصل 242 تشریح شده است.

تعدادی از شکلهای نسبتاً ادر مقاومت شدید به انسولین دارای ویژگیهایی از دیابت نوع 2 یا IGT هستند (جدول 1-344 را ببینید). ایجاد جهش هایی درگیرنده انسولین که در اتصال انسولین به گیرنده یا انتقال پیام از گیرنده اختلال ایجاد می کنند، از علل نادر مقاومت به انسولین هستند. آکانتوزیس نیگریکانس و علایم افزایش آندروژن (هیرسوتیسم، آکنه و الیگومنوره در زنان) از جملیه یافته های فیزیکی شایع به شمار می روند. دو سندرم مجزای مقاومت شدید به انسولین نیز در بالغین شرح داده اند: (1) نوع A، که زنان جوان را مبتلا کرده و مشخصات آن عبارت اند از: هیپرانسولینمی شدید، چاقی و ویژگیهای هیپرآندروژنیسم؛ و (2) نوع B، که زنان میانسال را گرفتار کرده و مشخصات آن عبارت اند از هیپرانسولینمی شدید، ویژگیهای هیپرآندروژنیسم و اختلالات خود ایمنی. در افراد مبتلا به سندرم مقاومت به انسولین نوع A یک نقص مشخص نشده در مسیر انتقال پیام انسولین وجود دارد. ولی در افراد مبتلا به نوع B، اتو آنتی بادیهایی بر ضد گیرنده انسولین تولید می­شود. این اتو آنتی بادیهای ضد گیرنده ممکن است مانع از اتصال انسولین به گیرنده شده و یا گیرنده انسولین را تحریک نمایند؛ حالت اخیر منجر به بروز هیپوگلیسمی متناوب می شود.

سندرم تخمدان پلی کیستیک (pcos) اختلال شایعی است که زنان را در سنین قبل از یائسگی مبتلا کرده و با عدم تخمک گذاری مزمن و هیپرآندروژنیسم مشخص می گردد (فصل 347). مقاومت به انسولین در تعداد قابل ملاحظه ای از زنان مبتلا یه pcos دیده می شود. همچنین اختلال pcos به نحو چشمگیری خطر بروز دیابت شیرین نوع 2 را افزایش می دهد که این مساله جدای از اثرات ناشی از چاقی است.

پیش گیری

از آنجا که قبل از بروز دیابت شیرین نوع 2 دوره ای IGT یا IFG رخ می دهد، برخی تغییرات در شیوه زندگی و نیز بعضی از عوامل دارویی برای پیش گیری یا به تأخیر انداختن شروع دیابت بکار می رود. برنامه پیش گیری از دیابت (DPP) نشان داد که تغییرات اساسی در شیوه زندگی (رژیم غذایی و ورزش به مدت 30 دقیق در روز 5 بار در هفته) در افراد مبتلا به IGT در مقایسه با دارونما به میزان 58% از بروز دیابت نوع 2 جلوگیری می کند یا بروز آن را به تأخیر می اندازد. این تأثیر صرف نظر از سن، جنس، یا گروه های قومی یا نژادی رخ می دهد. در همین مطالعه معلوم شد که منفورمین در مقایسه با دارونما به میزان 58% از بروز دیابت نوع 2 جلویگری می کند یا بروز آن را به تأخیر می اندازد. این تأثیر صرف نظر از سن، جنس، یا گروه های قومی یا نژادی رخ می دهد. در همین مطالعه معلوم شد که منفورمین در مقایسه با دارونما به میزان 31% از بروی دیابت جلوگیری می کند یا بروز آن را به تأخیر می اندازد. گروهی که مداخلات مربوط به تغییر شیوه زندگی را انجام داده بودند ظرف 3 سال از شروع مطالعه 5 تا 7% کاهش وزن پیدا کردند. مطلعه بر روی بیماران فنلاندی و چینی کارآیی مشابهی را برای رژیم غذایی و ورزش در جلوگیری یا به تأخیر انداختن دیابت نوع 2 نشان داد؛ مهار کننده های آلفا گلوکوزداز، منفورمین، تبازولیدیندیونها و اورلیستات، از بروز دیابت نوع 2 جلوگیری می کنند یا آن را به تأخیر می اندازدند، ولی استفاده از آنها به این منظور تأیید نشده است. افرادی را که سابقه خانوادگی قوی ابتلا به دیابت شیرین نوع 2 دارند و یا دچار IFG یا IGT هستند باید قویاً تشویق کرد تا شاخص جرمی بدن (BMI) خود را در حد طبیعی فظ کرده و فعالیت فیزیکی و ورزشی را به صورت مرتب در برنامه خود قرار دهند. درمان دارویی برای افراد مبتلا یه پیش دیابت، در حال حاضر مورد اختلاف نظر است، چون مقرون به صرفه و بی خطر بودن آن معلوم نشده است. مجمع توافقی اخیر ADA پیشنهاد کرده است که منفورمین را می توان برای افرادی در نظر گرفت که هم IFG و هم IGT دارند و با خطر بسیار زیاد پیشرفت به سمت دیاب مواجه هستند (سن <60 سال، BMI kg/m2 35، سابقه خانوادگی دیابت در بستگاه درجه اول، افزایش تری گلیسریدها، کاهش HDL، هیپرتانسیون، یا AIC > 0/6%) افرادی که به IGT یا IFG مبتلا هستند یا A1C معادل 7/5 تا 4/6 درصد دارند، باید به طور سالیانه پایش شوند تا معیارهای تشخیص دیابت در آنها زودتر کشف گردد.

عوارض کلیوی دیابت شیرین

نفروپاتی دیابتی علّت اصلی ESRD در ایالات متحده و همچنین علت اصلی معلولیتها و مرگ و میر مرتبط با دیابت شیرین می باشد. وجود میکروآلبومینوری و ماکروآلبومینوری در افراد مبتلا به دیابت شیرین، با ازفایش خطر بیماریهای قلبی عروقی همراه است. افراد مبتلا به نفروپاتی دیابتی به طور شایع رتینوپاتی دیابتی نیز دارند.

همانند سایر عوارض میکروواسکولر، مکانیسم بیماریزایی نفروپاتی دیابتی با هیپرگلیسمی مزمن در ارتباط است. مکانیسمهایی که از طریق آنها هیپرگلیسمی مزمن منجر به ESRD می شود کاملا شناخته نشده اند، ولی این مسائل را شامل می شوند: اثرات فاکتورهای محلول (فاکتورهای رشد، آنژیوتانسینII، اندوتلین، AGEs)، تغییرات همودینامیک در گردش خون مویرگی کلیه ها (افزایش خونرسانی یا افزایش فیلتراسیون گلومرولی، افزایش فشار مویرگی گلومرولی) و تغییرات ساختمانی گلومرولها (افزایش ماتریکس خارج سلولی، ضخیم شدن غشای پایه، اتساع حجم مزانژیال، فیبروز). بعضی از این تأثیرات از طریق گیرنده های آنژیوتانسین II اعمال می شوند. کشیدن سیگار کاهش عملکرد کلیوی را تسریع می کند. از آنجا که فقط 40 20% ازبیماران دیابتی، به نفروپاتی دیابتی دچار می شوند، عوامل مستعد کننده دیگر برای ابتلا به این عارضه، ناشناخته مانده اند. یکی از عوامل خطر شناخته شده، سابقه خانوادگی نفرواتی دیابتی است.

سیر طبیعی نفروپاتی دیابتی با توالی نسبتاً قابل پیش بینی از رویدادها مشخص می شود که ابتدا برای افراد مبتلا به دیابت نوع 1 شناسایی شد، ولی به نظر می رسد که در دیابت نوع 2 نیز توالی مشابهای وجود دارد (شکل 10-344). افزایش خونرسانی گلومرولی و هیپرتروفی کلیویدر اولین سالهای پس از شروع دیابت شیرین رخ داده و با افزایش میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) همراه است. طی 5 سال ابتدای سیر دیابت شیرین، ضخیم شدن غشای پایه گلومرولی، هیپرتروفی گلومرولی و اتساع حجم مزانژیال رخ داده و GFR به حد طبیعی بر می گردد. پس از گذشت 5 تا 10 سال از دیابت شیرین نوع 1، در تقریباً 40% افراد دفع مقادیر کمی از آلبومین از طریق ادرار شروع می شود. میکروآلبومینوری عبارت است از دفع 30 تا 299 میلی گرم آلبومنی در روز در یک نمونه ادرار 24 ساعته و یا دفع 30 تا 299 میکروگرم آلبومین به ازای هر میلی گرم کراتینین در یک نمونه تصادفی ادرار (این روش ارحج است). با اینکه ظهور میکروآلبومینوری در دیابت شیرین نوع 1، عامل خطر ساز مهمی برای پیشرفت به طرف پروتئینوری آشکار (بیش از mg300 در روز یا g 300 به ازای هر mg کراتینین) محسوب می شود، ولی تقریباً فقط 50% از بیماران طی 10 سال بعد به طرف ماکروآلبومینوری پیشرفت می کنند. در بعضی از مبتلایان به دیابت نوع 1 و میکروآلبومینوری کوتاه مدت، میکروآلبومینوری ایجاد می شود، GFR با سرعت ثابتی کاهش یافته و تقریباً 50% بیماران طی مدت 7 تا 10 سال به مرحله ESRD می رسند. میکروآلبومینوری یک عامل خطر ساز ری یک عامل خطر ساز ابتلا به بیماری قلبی عروقی محسوب می شود. هنگامی که ماکروآلبومینوری رخ می دهد، فشار خون اندکی افزایش پیدا می کند و تغییرات پاتولوژیک احتمالاً برگشت ناپذیر خواهند بود.

نفروپاتی که در دیابت شیرن نوع 2 به وجود می آید از جهات زیر با نفروپاتی ایجاد شده در دیابت شیرین نوع 1 تفاوت دارد: (1) میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری ممکن است هنگام تشخیص دیابت شیرین نوع 2 وجود داشته باشند، که نشان دهنده دوره طولانی بدون علامت این بیماری است؛ (2) هیپرتانسیون بیشتر با میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری ناشی از دیابت شیرین نوع 2 همراهی دارد؛ و (3) در دیاب شیرین نوع 2 وجود میکروآلبومینوری ارزش پیش بینی کننده کمتری برای نفروپاتی دیابتی و پیشرفت به طرف ماکروآلبومینوری دارد و سرانجام باید به خاطر داشت که آلبومینوری دردیابت شیرین نوع 2 ممکن اس ثانویه به عواملی باشد که ربطی به دیابت شیرین دارند، از جمله هیپرتانسیون، نارسایی اتقانی قلب، بیماری پروستات، یا عفونت نفروپاتی دیابتی و ESRD ثانویه به آن در سیاه پوستان آمریکا، بومیان آمریکا، و افراد اسپانیولی شایعتر از سفید پوستان مبتلا به دیابت نوع 2 است.

اسیدوز توبولی کلیوی نوع IV (هیپوآلدوسترونیسم هیپورنینمک) در دیابت نوع 1 و 2 نیز رخ می دهد. در این افراد تمایلی به بروز هیپرکلمی دیده می شود که ممکن است با مصرف اروها تشدید گردد [به ویژه مهار کننده های آنزیم مبدل آنژیوانسین (ACE) و مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)]. بیماران مبتلا به دیابت شیرین مستعد ایجاد سمیت کلیوی ناشی از مواد حاجب رادیولوژی هستند. عوامل خط ساز سمیّت کلیوی ناشی از مواد حاجب رادیولوژی عبارت اند از: نفروپاتی که از قبل وجود داشته باشد و همچنین کاهش حجم مایعات بدن. افراد مبتلا به دیابت شیرین که برای آنها روشهای رادیوگرافی با استفاده از مواد حاجب رنگی انجام می شود، باید قبل و بعد از تجویز ماده حاجب به خوبی هیدراته شده و کراتین سرم آنها تا 24 الی 48 ساعت پساز انجام رادیوگرافی انداز گیری شود.

درمان:

نفروپاتی دیابیتی

بهترین درمان نفروپاتی دیایتی، پیش گیری از آن از طریق کنترل گلوکز خون است به عنوان بخشی از مراقبهای جامع دیابت، میکروآلبومینوری را باید در مراحل اولیه تشخیص داد، چون در این مرحله می توان درمان موثر آن را شروع کرد. راهکار توصیه شده برای تشخیص میکروآلبومینوری در شکل (11-344) نشان داده شده است. از آنجا که کاهش GFR در برخی بیماران مبتلا به دیاب شیرین نوع 1 و 2 در نبود میکرو یا ماکروآلبومینوری رخ می دهد، اندازه گیری سالانه میزان کراتینین سرم جهت برآورد GFR باید انجام شود.  مداخلات موثر در کاهش سرع پیشرفت میکروآلبومینوری به طرف ماکروآلبومینوری عبارت انداز: (1) کنترل گلوکز خون در محدودۀ طبیعی؛ (2) کنترل دقیق فشار خون؛ و (3) تجویز مهار کننده های ACE یا داروهای ARBs؛ دیس لیپیدمی نیز باید درمان شود.

بهبود کنترل گلوکز خون، سرعت ظهور میکروآلبومینوری و پیشرفت آن را در هر دو نوع دیابت شیرین کاهش می دهد. با این حال معلوم ئنیست که بهبود کنترل گلوکز خون پس از برقراری ماکروآلبومینوری نیز سرعت پیشرفت بیماری کلیوی را کاهش می دهد یا خیر.

در طی مرحله نهایی افت عملکرد کلیوی ممکن است میزان نیاز به انسولین کمتر شود، چون کلیه یکی از مکانهای مسئول تخریب انسولین است. علاوه براین، تجویز بسیاری از داروهای پایین آورنده گلوکز خون (سولفونیل اوره ها و منفورمین) در نارسایی کلیوی پیشرفته، ممنوع است.

بسیاری از افراد مبتلا به دیابت شیرین نوع 1 یا 2 دچار هیپرتانسیون می شوند. مطالعات متعددی که بر روی افراد مبتلا یه دیابت شیرین نوع 1 و 2 انجام شده است نشاندهندۀ موثر بودن کنترل دقیق فشار خون در کاهش دفع آلبومین و کم کردن سرعت کاهش عملکرد کلیوی می باشند. در افراد دیابتی باید فشار خون را کمتر از mmhg80/130 نگاه داشت.

مهار کننده های ACE یا داروهای ARBs باید برای کاهش سرعت پیشرفت میکروآلبومینوری به طرف ماکروآلبومینوری و همچنین کاهش GFR که در افراد مبتلا به دیابت شیرین نوع 1 و 2 یا ماکروآلبومینوری همراه است، بکار برده شوند( به قسمت «هیپرتانسیون» در ادامه مطلب رجوع کنید). اگر چه تاکنون مقایسه مستقیمی میان مهار کننده های ACE و داروهای ARB انجام نشده است، ولی اکثر متخصصین معتقدند که این دو دسته دارو در بیماران دیابتی کارایی یکسانی دارند در یبمارانی که به دلیل مسرف مهارکننده های ACE دچار سرفه یا انژیوادم می شوند می توان از داروهای ARB به عنوان جایگزین استفاده کرد پس از 3-2 ماه درمان در بیماران مبتلا به میکروالبومینوری باید مقدار مصرف  دارو را افزایس داد تا میکروالبومینوری از بین برود و با مقدار مصرف دارو به حداکثر برسد در صورتی که استفاده از هیچ کدام از این دو دسته ذکر شده امکان پذیر نباشد یا فشارخون کنترل نشود می توان مسدود کننده های کانال کلسیم (دسته غیر دی هیدروپیریدین) بتابلاکرها یا دیورتیک ها را بکار برد با این حال کارایی این داروهای جایگزین در کاهش سرت نزول فیلتراسیون گلومرولی اثبات نشده است کنترل فشار خون با هر دارویی اهمیت بسیار زیادی دارد ولی وجود یک مزیت خاص دارویی برای درمان نفروپاتی دیابتی که مستقل از اثر کنترل فشارخون دارو باشد تنها در مورد مهار کننده های ACE و داروهای ARB دربیماران مبتلا به دیابت شیرین مشاهده شده است.

«انجمن دیابت امریکا» (ADA)، محدودیتهای خفیفتری رابرای مصرف پروتین توسط افراد دیابتی دچار میکروآلبومینوری (g/kg 8/0 تا 1 در روز) یا ماکروآلبومینوری (g/kg> 8/0 در روز) وضع کرده است.

هنگامی که مقدار تخمینی GFR به کمتر از mL60  در دقیقه به ازای 743/1 متر مربع سطع بدن می رسد باید مشاوره نفرولوژی برای بیمار انجام شور پس از بر قراری ماکروالبومینوری احتمال بروز ESRD بسیار زیاد میشود در مقایسه با افراد غیر دیابتی انجام هموریالیز در افراد مبتلا به دیابت شیرین با عوارض بیشتری همراه است از جمله هیپوتانسیون  به دلیل نوروپاتی اتونوم یا فقدان تاکی کاردی رفلکسی  مشکل تر بورن دستیابی عروقی .تسریع پیشرفت رتینوپاتی میزان بقا پس از شروع  ESRD در افراد دیابتی در مقایسه با افراد غیر دیابتی که ویژگیهای بالینی مشابهی دارند کوتاهتر است اترواسکلروز علت اصلی مرگ بیماران دیابتی است که دیالیز میشوند هیپرلیپیدمی این بیماران را باید شدیدا کنترل کرد پیوند کلیه از یک اهدا کننده زنده و خویشاوند روش ترجیحی درمان این بیماران است ولی نیاز به مهار ایمنی طولانی مدت دارد پیوند همزمان پانکراس و کلیه امید به طبیعی شدن گلوکز خون را ایجاد می کند و بیمار را از به دیالیز نجات می دهد.



[1] - Maturity – onset diabetes of the young

[2] - resistin

[3] - adiponection

[4] - adipokines


6 7

مقالات پیشنهادی

میگرن

میگرن

دیابت شیرین

دیابت شیرین

آسم

آسم

ایدز

ایدز

دیدگاه های ارزشمند شما
هادی
5 ساعت پیش

لورم ایپسوم متن ساختگی با تولید سادگی نامفهوم از صنعت چاپ و با استفاده از طراحان گرافیک است.

هادی
5 ساعت پیش

لورم ایپسوم متن ساختگی با تولید سادگی نامفهوم از صنعت چاپ و با استفاده از طراحان گرافیک است.